ATP/ADP-Translokase und mitochondrialer Protonen-Leak

Abstract

Der Adeninnukleotid-Translokator (ANT) ist das häufigste Protein der inneren mitochondrialen Membran. Zusätzlich zu seiner Hauptfunktion – dem Austausch von ATP gegen ADP – trägt der ANT offensichtlich auch zu der erhöhten Durchlässigkeit der mitochondrialen Membran für Protonen (Protonen-Leak) bei. Im Gegensatz zum UCP1-vermittelten Protonen-Leak, der für die nicht zitternde Wärmeproduktion ausschlaggebend ist, sind die Bedeutung, das Ausmaß und die Regelungsmechanismen des durch ANT vermittelten Protonentransports noch nicht erforscht. In diesem Projekt werden wir folgende Fragenstellungen untersuchen: (i) die Voraussetzungen zur Aktivierung und Hemmung von ANT-vermitteltem Protonentransport, (ii) den Beitrag von Membranlipidzusammensetzungen, transmembranen Potentialen und pH in der Regelung der ANT-vermittelten Protonenleitfähigkeit und (iii) das Zusammenspiel zwischen dem ATP/ADP-Austausch und dem H+-Transport. Zum ersten Mal werden hoch aufgereinigte rekombinante Proteine (ANT1-ANT3) und deren Mutationen in ebenen Membranen untersucht. Solche Membranen geben die einzigartige Möglichkeit, die hohen Transmembranpotenziale, die für die arbeitenden Mitochondrien typisch sind, direkt anzuwenden. Es wird der ANT-bezogene Beitrag zur hemmstoffsensiblen Membrandurchlässigkeit für Protonen ausgewertet, in dem die Leitfähigkeit eines Einzelprotons mit der von mitochondrialen Entkopplerproteinen verglichen wird. Das endgültige Ergebnis wird ein genaues Verständnis des Proton-transportierenden Mechanismus in ANT sein, sowie seine Rolle innerhalb des gesamten Protonen-Leaks in Mitochondrien. Dieses Verständnis ist wichtig, um die neuen pharmakologischen Konzepte für die Behandlung verschiedener Krankheiten wie vor allem Fettleibigkeit, Krebs, Herz- und neurodegenerative Krankheiten zu entwickeln.

Publications as an introduction to the project

  1. Rupprecht et al. (2014) Uncoupling protein 2 and 4 expression pattern during stem cell differentiation provides new insight into their putative function. PLoS One. 2014; 9(2)
  2. Macher, G., Koehler, M., Rupprecht, A., Kreiter, J., Hinterdorfer, P., Pohl, E.E. (2018) Inhibition of mitochondrial UCP1 and UCP3 by purine nucleotides and phosphate. Biochim Biophys Acta 1860, 664–672
  3. Hilse et al. (2018) The expression of uncoupling protein 3 coincides with the fatty acid oxidation type of metabolism in adult murine heart. Front. Physiol.
  4. Pohl et al. (2019) Important Trends in UCP3 Investigation. Front Physiol.

Dates

2018-2022 (approved May 7th, 2018)

Link VetDoc 1

Link FWF 2

Publications as Results from the project

Kreiter 2018 3