30.10.2019: Die Akute Lymphatische Leukämie ist eine seltene Krebsart, die am häufigsten im Kindesalter und hier bei Kindern unter fünf Jahren aufritt. Auf der Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten haben ForscherInnen der Vetmeduni Vienna nun einen neuen Mechanismus der Krankheitsentstehung entdeckt und einen vollkommen neuen Wirkstoff entwickelt – eine Pionierarbeit für zukünftige Krebstherapien. Die richtungsweisende Studie ist soeben in „Nature Communications“ erschienen.

Ein Forschungsteam der Vetmeduni Vienna ist bei der Suche nach neuen Therapiewegen für die Akute lymphatische Leukämie (ALL) auf ein spezielles Enzym – die Cyclin-abhängige Kinase 8 (CDK8) – gestoßen. Besonders bedeutsam ist, dass gesunde Blutzellen nicht von CDK8 abhängig sind. Dadurch eröffnet sich ein therapeutisches Fenster – gesunde Zellen werden verschont, während Krebszellen CDK8 benötigen.

Den Nachweis dafür erbrachte die Erstautorin Ingeborg Menzl vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Vetmeduni Vienna mit ihren KollegInnen im Mausmodell. Hier konnte das Forschungsteam zeigen, dass Leukämiezellen mit fehlendem CDK8 vermehrt absterben. „Bemerkenswerterweise ist die Funktion von CDK8 bei ALL unabhängig von der enzymatischen Aktivität. Das bedeutet, dass herkömmliche Kinaseinhibitoren unwirksam sind“, so Menzl. Basierend auf diesem Befund fragte das Forschungsteam nach potenziellen Interaktionspartnern und entdeckte einen bislang unbekannten Zusammenhang zwischen CDK8 und dem mTOR-Signalweg in Krebszellen.

Dualer Degrader – ein Arzneistoff mit zwei Wirkungen

In einem weiteren Schritt setzten die ForscherInnen – in Zusammenarbeit mit einem Forschungsteam um Nathanael Gray von der Harvard Medical School (USA) – eine neue Generation von Arzneimitteln ein, die die enzymatische Aktivität nicht blockieren, sondern den Abbau von Proteinen induzieren (sogenannte PROTACs). Damit gelang es, zwei Fliegen mit einer Klappe zu schlagen, wie Letztautorin Veronika Sexl, Leiterin des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie der Vetmeduni Vienna, erklärt: „Durch die Verwendung eines neu synthetisierten PROTACs – ein kleines Molekül, das wir YKL-06-101 genannt haben –, wird die mTOR-Signalübertragung blockiert und gleichzeitig der Abbau von CDK8 angestoßen. Dies stellt eine neue therapeutische Linie in der Arzneimittelentwicklung dar: Ein einziges Arzneimittel reicht aus, um ein Molekül – CDK8 – abzubauen und gleichzeitig einen Signalweg enzymatisch zu blockieren.“ Mit diesem Konzept eines sogenannten dualen Degraders leisteten die ForscherInnen Pionierarbeit für zukünftige Krebstherapien.

Ergänzung zu bisherigen Medikamenten

Verursacht wird die akute lymphatische Leukämie (ALL) durch die unkontrollierte Vermehrung von entarteten Lymphozyten. Ursache dafür sind Veränderungen des Erbmaterials und die dadurch entstehenden Genprodukte wie z.B. das Onkoprotein BCR-ABL. Obwohl Patientinnen und Patienten von der Entwicklung des Wirkstoffs Imatinib – einem Tyrosinkinaseinhibitor – stark profitieren, treten immer wieder Rückfälle auf. Um weitere therapeutische Verbesserungen zu erzielen, ist es wichtig, besser zu verstehen, wie das Onkoprotein BCR-ABL die Signalwege der Zelle beeinflusst. Die nun vorgestellte Studie der Vetmeduni Vienna ist hierzu ein wesentlicher Beitrag.

Der Artikel „A kinase-independent role for CDK8 in BCR-ABL1+ leukemia“ von Ingeborg Menzl, Tinghu Zhang, Angelika Berger-Becvar, Reinhard Grausenburger, Gerwin Heller, Michaela Prchal-Murphy, Leo Edlinger, Vanessa M. Knab, Iris Z. Uras, Eva Grundschober, Karin Bauer, Mareike Roth, Anna Skucha, Yao Liu, John M. Hatcher, Yanke Liang, Nicholas P. Kwiatkowski, Daniela Fux, Andrea Hoelbl-Kovacic, Stefan Kubicek, Junia V. Melo, Peter Valent, Thomas Weichhart, Florian Grebien, Johannes Zuber, Nathanael S. Gray und Veronika Sexl wurde in Nature Communications veröffentlicht.