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’Dissecting PDGFRB function in NPM-ALK driven lymphoma’

Das anaplastische-großzellige Lymphom (ALCL) ist eine aggressive Form eines Nicht-Hodgkin T-Zell Lymphoms das hauptsächlich in Kindern und jungen Erwachsenen auftritt 1,2. Die chromosomale Translokation t(2;5)(p23;q35) des NPM1 (Nucleophosmin) Gens und der Anaplastischen Lymphom Kinase (ALK) generiert ein onkogenes Fusionsprotein (NPM-ALK), das für 50% aller ALCL Fälle im Menschen verantwortlich ist 3. Das pathologische NPM-ALK Fusionsprotein kodiert für eine konstitutiv aktive Kinase, die eine Vielzahl von Signaltransduktionswegen wie RAS/ERK, JAK/STAT oder Pl3K/AKT/mTOR aktivieren kann.

Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass zusätzlich zu bereits bekannten Signaltransduktionswegen, die mit Krebs in Beziehung stehen, auch die Familie der AP-1 Transkriptionsfaktoren eine zentrale Rolle in der Entstehung von Lymphomen spielt und die AP-1 Untereinheiten JUN und JUN-B transkriptionell von NPM-ALK reguliert werden 4,5. Unsere Forschungsgruppe konnte vor kurzem zeigen, dass JUN und JUN-B ihre Schlüsselfunktion in der Lymphom Entstehung und Progression durch direkte Regulation des Platelet-derived growth factor Rezeptor (PDGFRB) im NPM-ALK Mausmodell ausüben 6.

Unsere Ergebnisse haben auch weitreichende Konsequenzen für klinische Behandlungsmethoden von NPM-ALK positiven Lymphomen in neu diagnostizierten und Patienten mit schlechten Überlebensprognosen. Durch Verabreichung des PDGFR Inhibitors Imatinib (vermarktet von Novartis als Glivec), konnte ein Patient der nicht mehr auf konventionelle Chemotherapie ansprach und einen Rückfall nach einer Stamm Zell Therapie erlitten hatte, als vollkommen geheilt betrachtet werden ist seit Anfang 2011 Tumor frei 6

Unsere Arbeit bereitete den Weg für eine großangelegte Patientenstudie und stellt einen wichtigen Schritt dar um die molekularen Mechanismen in der Lymphom Entstehung besser verstehen zu können.

 

Forschung und derzeitige Projekte

 

Der wissenschaftliche Fokus der Abteilung Labortierpathologie liegt in der Erforschung des Zusammenhangs zwischen PDGFRB und Lymphom Entstehung und Ausbreitung. Um diese Fragen zu untersuchen, verwenden wir ein NPM-ALK Mausmodell in dem der PDGFRB genetisch ausgeschalten wurde. Wir verwenden weiters verschiedene in vivo und in vitro Methoden, um den Beitrag des PDGFRB zu einem malignen Lymphom Phänotyp zu untersuchen.

 

  1. Das Zusammenspiel zwischen Tumorzellen und Tumorstroma
  2. Die epigenetische Komponente in der Lymphom Entwicklung
  3. Der Einfluss von DNA damage response und Apoptose auf Tumor Progression

 

Referenzen

 

  1. Kadin, M. E. Ki-1/CD30+ (anaplastic) large-cell lymphoma: maturation of a clinicopathologic entity with prospects of effective therapy. J. Clin. Oncol. 12, 8847 (1994).
  2. Stein, H. et al. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood 96, 368195 (2000).
  3. Morris, S. W. et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin’s lymphoma. Science 263, 12814 (1994).
  4. Mathas, S. et al. Aberrantly expressed c-Jun and JunB are a hallmark of Hodgkin lymphoma cells, stimulate proliferation and synergize with NF-kappa B. EMBO J. 21, 410413 (2002).
  5. Staber, P. B. et al. The oncoprotein NPM-ALK of anaplastic large-cell lymphoma induces JUNB transcription via ERK1/2 and JunB translation via mTOR signaling. Blood 110, 337483 (2007).
  6. Laimer, D. et al. PDGFR blockade is a rational and effective therapy for NPM-ALK–driven lymphomas. Nat. Med. 18, 16991704 (2012).
  

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