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Arbeitsgruppe – Experimentalgenetik

Gruppenleiter: Univ.-Prof. Dr. M. Dahlhoff

Die Arbeitsgruppe Experimentalgenetik untersucht mithilfe von in vitro (Zellkultur, Organoide, 3D Modelle und Organ on a chip) und in vivo Modellen (hauptsächlich Mausmodelle) die vielfältigen Funktionen des ERBB-Rezeptor-Systems in der Gewebe-Homöostase verschiedener Organe, um ein Verständnis für die Funktion und Biologie der Rezeptoren zu bekommen, welches unbedingt notwendig ist, um die Therapie von verschiedenen Erkrankungen zu verbessern, bei denen die ERBB-Rezeptoren eine Rolle spielen.

Die ERBB Rezeptor Familie gehört zu den ReceptorTyrosineKinases (RTKs) und werden in vielen Geweben exprimiert. Zur ERBB-Familie gehören der Epidermal Growth FactorReceptor (EGFR, ERBB1, HER1), ERBB2 (neu, HER2), ERBB3 (HER3) und ERBB4 (HER4). Die Rezeptoren können von elf verschiedenen Liganden gebunden werden, und bilden nach Ligandenbindung Rezeptordimere, dabei können sowohl Homo- wie auch Heterodimere gebildet werden. Durch die Dimerisierung kommt es zu einer Autophosphorylierung der intrazellulären Domäne und zur Aktivierung von verschiedenen Kinasen, die dann unterschiedliche Signalkaskaden im Zytoplasma der Zelle auslösen können. EGFR und ERBB4 sind die beiden autonomen Rezeptoren des Systems, sie können als Homodimere aktiviert werden. Die nicht autonomen Rezeptoren ERBB2 und ERBB3 bilden häufig Dimere miteinander. Bei ERBB2 handelt es sich um einen Orphanreceptor, der keinen bekannten Liganden besitzt, und ERBB3 hat keine Kinaseaktivität, zusammen als Dimer besitzen die Rezeptoren aber eine starke Signalaktivität, die häufig in Tumoren auftritt.

Verschiedene Umwelteinflüsse oder Erkrankungen können dazu führen, dass das ERBB-System gestört wird, was durch positive und negative feedbackloop Mechanismen verhindert werden kann. Aktuell haben die leucine-richrepeatsandimmunoglobulin-like domains (LRIG) Proteine unser Interesse geweckt, die zu den frühen feedbackloop Mechanismen der ERBB-Rezeptoren gehören. Wir haben für die Proteine LRIG1-3 transgene Mausmodelle generiert, an denen wir die Interaktion der Proteine mit den ERBB-Rezeptoren in der Haut analysieren können.

Zurzeit haben wir die Forschungsschwerpunkte auf die Analyse des ERBB-Rezeptor-Systems in der Epidermis, Haarfollikel und seiner Anhangsorgane und im nicht melanozytären Hautkrebs (NMSC, non-melanoma-skin-cancer) bzw. der Psoriasis gelegt. Ein weiterer Forschungsschwerpunkt liegt im gastroenterologischen Bereich, hier im speziellen in der Pankreatitis und im Pankreaskarzinom (PDAC, pancreaticductaladenocarcinoma), sowie dem Kolonkarzinom (CRC, colorectalcancer) und der Kolitis.

  

A: Der EGF-Rezeptor und seine sieben Liganden. Die Liganden werden als membrangebundenen Vorläuferproteine  exprimiert.

B: Homodimerisierung von zwei EGF-Rezeptoren nach Ligandenbindung.

 

Publikationen:

1.Hedegger K, Algül H, Lesina M, Blutke A, Schmid RM, Schneider MR, Dahlhoff M. Unraveling ERBB network dynamics upon betacellulin signaling in pancreatic ductal adenocarcinoma in mice. Mol Oncol. 2020 Aug;14(8):1653-1669. DOI: 10.1002/1878-0261.12699

2.Hoesl C, Hundt JE, Rose C, Wolf R, Schneider MR, Dahlhoff M. Epidermal overexpression of LRIG1 disturbs development and homeostasis in skin by disrupting the ERBB system. J Dermatol Sci. 2019 Dec;96(3):185-188. DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.11.007

3.Hoesl C, Fröhlich T, Hundt JE, Kneitz H, Goebeler M, Wolf R, Schneider MR, Dahlhoff M. The transmembrane protein LRIG2 increases tumor progression in skin carcinogenesis. Mol Oncol. 2019 Nov;13(11):2476-2492. DOI: 10.1002/1878-0261.12579

4.Hedegger K, Stumpf F, Blum H, Graf A, Schmid RM, Lesina M, Algül H, Schneider MR, Dahlhoff M. The protective effect of betacellulin against acute pancreatitis is ERBB4 dependent. J Gastroenterol. 2020 Mar;55(3):317-329. DOI: 10.1007/s00535-019-01613-6

5.Dahlhoff M, Muzumdar S, Schäfer M, Schneider MR. ERBB2 is essential for the growth of chemically-induced skin tumors in mice. J Invest Dermatol. 2017 Apr;137(4):921-930. DOI: 10.1016/j.jid.2016.11.023

6.Dahlhoff M, Schäfer M, Muzumdar S, Rose C, Schneider MR. ERBB3 is required for tumor promotion in a mouse model of skin carcinogenesis. Mol Oncol. 2015 Nov;9(9):1825-33. DOI: 10.1016/j.molonc.2015.06.007