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Forschung
Wiener Forschungsteam klärt auf, wie RNA Moleküle die Entstehung aggressiver Leukämie beeinflussen
Forscher:innen der Veterinärmedizinischen Universität Wien entwickelten in Kooperation mit dem CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin und der St. Anna Kinderkrebsforschung eine neue Analysemethode: Sie macht sichtbar, welche RNA-Moleküle an krebsfördernden Zellstrukturen beteiligt sind. Mit Hilfe dieser Methode identifizierte das Wiener Forschungsteam die RNA Gas5 als wichtigen Regulator von NUP98::KDM5A-Onkokondensaten, die bei aggressiven Formen der akuten myeloischen Leukämie (AML) die Genaktivität steuern. Dieses neu gewonnene Wissen kann wichtige Ansatzpunkte für die Krebsforschung und die bessere Behandlung von Patient:innen liefern. Die Studie wurde in der renommierten Fachzeitschrift EMBO Journal veröffentlicht.
Aggressive Leukämien können durch sogenannte Fusions-Onkoproteine angetrieben werden. Diese können sich innerhalb von Zellen in biomolekularen Kondensaten sammeln – dynamischen, membranlosen Strukturen, in denen verschiedene Biomoleküle zusammenwirken, um die Genaktivität zu beeinflussen. Welche RNA-Moleküle an diesen „Onko-Kondensaten“ beteiligt sind, war bisher jedoch weitgehend unbekannt. „Mit der von uns vorgestellten Methode bicon-seq können wir jetzt systematisch erfassen, welche RNAs mit biomolekularen Kondensaten verbunden sind. Damit wird eine bislang schwer zugängliche Ebene der Genregulation messbar“, erklärt Studien-Letztautor Florian Grebien, Leiter der Unit für Medizinische Biochemie der Vetmeduni.
Zentrales Forschungsinteresse: RNA als Bestandteil von Onko-Kondensaten
Im Fokus der aktuellen Untersuchung stand das Fusions-Onkoprotein NUP98::KDM5A. Dieses tritt bei aggressiven Formen der AML auf und fördert in Leukämiezellen die Bildung von Kondensaten, welche für die Aktivierung von Leukämie-relevanten Genen benötigt werden.
Die neue Analysemethode bicon-seq liefert quantitative Informationen über die zelluläre Löslichkeit von RNA-Molekülen. Veränderungen dieses Wertes geben laut den Wissenschafter:innen Aufschluss darüber, ob eine RNA stärker oder schwächer mit biomolekularen Kondensaten verbunden ist. „Besonders relevant ist, dass wir mit diesem Ansatz nicht nur eine Momentaufnahme erhalten. Wir können verfolgen, wie sich die RNA-Zusammensetzung von Kondensaten verändert, wenn zentrale Komponenten gezielt gestört oder abgebaut werden“, so Studien-Erstautorin Melanie Allram.
Die lncRNA Gas5 spielt eine zentrale Rolle bei der Vermehrung von Leukämiezellen
Die Analysen identifizierten mehrere lange nicht-kodierende RNAs (long non-coding RNAs, kurz lncRNAs), die mit NUP98::KDM5A-Onkokondensaten assoziiert sind. Besonders auffällig war die lncRNA Gas5: Diese RNA war in AML-Zellen sehr hoch exprimiert, kolokalisierte mit NUP98::KDM5A in Kondensaten und erwies sich als wichtig für die Vermehrung der Leukämiezellen.
Wurde Gas5 mittels CRISPRi – einer Methode zur gezielten Abschaltung der Genexpression – gezielt herunterreguliert, veränderte sich die Genaktivität der AML-Zellen deutlich. Betroffen waren unter anderem Gene, die Differenzierung und programmiertem Zelltod beeinflussen. „Das zeigt, dass die Gas5 lncRNA nicht nur Bestandteil der Kondensate ist, sondern auch deren Funktion beeinflussen kann“, betont Melanie Allram.
Neue Methode zur Untersuchung der RNA-Biologie von Kondensaten
Die Studie beschreibt einen neuen experimentellen Zugang zur Untersuchung biomolekularer Kondensate. Dazu Florian Grebien: „Bicon-seq ermöglicht es, die RNA-Zusammensetzung dieser Strukturen unter normalen und gestörten Bedingungen quantitativ zu erfassen. Das eröffnet neue Möglichkeiten, die Rolle von RNAs bei der Regulation krankheitsrelevanter Kondensate zu untersuchen.“
Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von nicht-kodierenden RNAs für die Funktion von Fusions-Onkoproteinen. Weitere Untersuchungen sollen laut den Forscher:innen des Grebien Lab nun genauer klären, wie die Wechselwirkung zwischen Gas5 und dem NUP98::KDM5A Fusionsprotein die Genaktivität und die Leukämieentwicklung beeinflusst.
Der Artikel "Uncovering essential RNA components of fusion oncoprotein condensates using bicon-seq" von Melanie Allram, Thomas Eder, Pablo Fernandez-Pernas, Laura Quell, Núria Lupión-Garcia, Raj Bhayadia, Bruno Di Stefano und Florian Grebien wurde in EMBO Journal veröffentlicht.
Rückfragekontakt:
Univ.-Prof. Dr.rer.nat. Florian Grebien
Zentrum für Biologische Wissenschaften
Veterinärmedizinische Universität Wien (Vetmeduni)
Florian.Grebien@vetmeduni.ac.at